DLA-Gene

 Die DLA-Gene beim Kromfohrländer, Helfer bei der Immunabwehr

Heute nimmt man an, dass die Ursache für Autoimmunerkrankungen ein Zusammenwirken von genetischen Faktoren und Umwelteinflüssen ist. Solche Umwelteinflüsse sind vielfältig. Zum einen die zahlreichen Umweltgifte, denen unsere Hunde ausgesetzt sind, aber auch Bakterien und Viren, die den Hund befallen und die sich in seinen Körperzellen vermehren können.

Gutartig – Bösartig. Das Immunsystem muss lernen

Aufgabe des Immunsystems ist es, zwischen fremden befallenen und körpereigenen gesunden Zellen präzise zu unterscheiden und diese vor weiterem Befall zu schützen. Bei einer Virusinfektion vermehrt sich das Virus  in ihnen, die Zelle wird zerstört und zahlreiche Viren sind nun bereit andere Zellen anzugreifen, der Vorgang wiederholt sich solange, bis das Immunsystem eingreift und sowohl Viren als auch befallene Zellen unschädlich macht. Die befallenen Zellen sind aber körpereigene. Das Immunsystem darf  körpereigene gesunde Zellen und harmlose Fremdlinge nicht angreifen und lernen, diese von aggressiven Fremdlingen zu unterscheiden. Es muss also immuntolerant  sein. Gelingt dem Immunsystem die Unterscheidung nicht, besteht die Gefahr, dass es sich auch an eigenen Zellen vergreift. Dann spricht man von einer die Autoimmunerkrankung, zum Beispiel werden bei der Autoimmun-hämolytischen Anämie (AIHA) die Roten Blutkörperchen angegriffen.

MHC’s – Die Immunabwehrmuster

Damit so etwas nicht passiert, hat der Organismus Schutzmechanismen entwickelt. Auf genetischer Seite spielen dabei die MHC-Moleküle eine wesentliche Rolle. Auf den Oberflächen der Zellen (Hund und Mensch) befinden sich komplexhafte charakteristische Muster. Sie werden MHC’s genannt (Major-Histocompatibility-Complex), von denen es mehrere Klassen gibt und die quasi so etwas sind wie der Personalausweis der Zellen. Keine zwei Hunde gleichen sich in der MHC-Ausstattung.

Man unterscheidet MHC I, II, und III. Diese Muster bestehen aus bestimmten Proteinen, die sich auf den Zellen befinden und sich mit Zellen verständigen können, um mögliche Erreger zu vernichten. MHC I und III sind genetisch festgelegt und unspezifisch, können also auf spezielle neue Erreger nicht reagieren. Diese Aufgabe hat MHC II. Denn hier befindet sich eine leistungsfähige, an die jeweiligen Erreger anpassungsfähige Immunabwehr.

Die Eingreiftruppe der Immunabwehr

MHC II findet sich nur auf bestimmten Zellen, den Leukozyten: z.B. auf den Makrophagen und den dendritischen Zellen, die durch den Organismus patrouillieren auf der Suche nach Bakterien, Viren oder generell solchen Strukturen, die dem Organismus schaden können. Die Makrophagen („Fresszellen“) nehmen diese Fremdorganismen auf, lösen sie auf und präsentieren Bruchstücke (Antigene) der Fremdzellen auf ihrem MHC. Die Antigene können nun von anderen Immunzellen erkannt werden, die nun ihrerseits in der Lage sind spezielle Antikörper gegen die Fremdorganismen zu bilden und diese somit zu vernichten. Andere Zellen können sich sogar das Antigen-Muster merken, so dass bei einer Neuinfektion sofort reagiert werden kann. Damit ist der Vernichtungsmaschinismus in Gang gesetzt. Hier wird deutlich, wie wichtig die MHCs für die Immunabwehr sind.

Die DLA-Gene

Für die MHC-Wirksamkeit des Hundes gibt es auf Chromosom 12 in MHC-Klasse II drei Gene (DRB1, DQA1 und DQB1), die für das Immunsystem zuständig sind: die DLA-Gene (Dog-Leukocyte-Antigen). Eine solche Dreiergruppe wird Haplotyp genannt. Solche Haplotypen werden stets gekoppelt vererbt. Jedes dieser 3 Gene kann in unterschiedlichen Varianten (Allelen)  vorliegen. Man hat bei Hunden mittlerweile mehrere hundert Allele gefunden, folglich gibt es also eine große Vielzahl von möglichen Haplotypen. Bekanntermaßen ist ja jedes Gen doppelt vorhanden. Da es drei Gene sind, können bei einem Hund maximal 6 Allele vorhanden sein, die vorteilhafterweise alle wirksam sind. Hier spricht man von Kodominanz. Wenn aber jeweils beide Haplotypen identisch (homozygot) sind, beschränkt sich die Zahl auf 3. Es liegt auf der Hand, dass dann die Immunabwehr des Hundes nicht optimal ist. Kommen jetzt noch weitere Komplikationen aus der Umwelt hinzu, besteht die Gefahr, dass das Immunsystem unzureichend programmiert ist und das Tier an AI erkrankt. Also: Je unterschiedlicher diese Haplotypen mit möglichst unterschiedlichen Allelen sind, desto stabiler ist das Immunsystem.

Zusammengefasst heißt das, dass AI-Erkrankungen keine Erbkrankheiten im herkömmlichen Sinne sind, sondern dass sie auf einem Immunsystem beruhen, das nicht ausreichend darauf vorbereitet ist, kranke und gesunde Zellen zu unterscheiden und darauf angemessen zu reagieren.

Der Einfluss der Haplotypen

Untersuchungen der letzten Jahre haben gezeigt, dass bestimmte Haplotypen das Risiko einer Autoimmunerkrankung z.T. wesentlich beeinflussen können. So erhöht z.B. eine bestimmte Haplotypenkombination bei diversen Rassen das Risiko einer AIHA um das 2,6-fache. Möpse z.B. haben bei einer bestimmten homozygoten Haplotypen-Kombination sogar das mehr als 12-fache Risiko, an Enzephalitis zu erkranken.

Andererseits hat man aber auch gefunden, dass es risikosenkende Haplotypen gibt.

Kromfohrländer-Haplotypen. Die Lohi-Studie

Mit welchen Risiken unsere Kromfohrländer zu rechnen haben, ist bislang nicht ermittelt worden. In einer finnischen Untersuchung von ca. 2010, an der auch deutsche glatte Kromfohrländer teilgenommen haben, fand man 5 unterschiedliche Haplotypen. Das mag wenig erscheinen, da aber die Kromfohrländer-Population recht niedrig ist, durfte man aber auch keine höhere Anzahl erwarten.

Haplotype	DRB1	DQA1	DQB1	Finnland, rau	Deutschland, glatt
Krom1	01501	00601	02201	29,2%	22,7%
Krom2	10103 *	00101	000802	25,5%	13,6%
Krom3	01502	00601	02301	23,0%	13,6%
Krom4	07401	05011	00701	21,1%	31,8%
Krom5	00901	00101	08011	01,2%	18,2%

* vermutlich handelt es sich hier um einen Übertragungsfehler in der Literatur. Richtig wäre 10301

Wie ist diese Tabelle zu lesen? Beim Haplotyp Krom1 besteht das Gen DRB1 aus dem Allel 01501, das Gen DQA1 aus dem Allel 00601 und das Gen DQB1 aus dem Allel 02201. Beim Haplotyp Krom2 besteht das Gen DQ1 aus einem anderen Allel, nämlich 10103 usf. Insgesamt tauchen also zu den drei Genen 5 Allele auf, nur DQA1 hat 4 Allele. Das ist schon einmal recht positiv, denn bei vielen Hunderassen findet sich dasselbe Allel häufiger bei verschiedenen Haplotypen, was die Gesamtzahl der Allele noch mehr einschränkt. Die Kromfohrländer besitzen demnach 14 unterschiedliche DLA-Allele.

Was bedeuten diese Erkenntnisse für die Zucht der Kromfohrländer? Hier gilt es, zunächst einmal, die vorhandene Basis unterschiedlicher Haplotypen zu festigen. Die Finnen müssten also Hunde mit Krom5 zuchtmäßig fördern, in Deutschland wäre es eher Krom2 oder Krom3.  Vorteilhaft wäre es, wenn sich  noch der eine oder andere zusätzliche Haplotyp findet, der bisher noch unentdeckt geblieben ist.

Wird nun bei der Zucht darauf geachtet, dass homozygote Konstellationen vermieden werden, wäre die Situation optimal, denn dann könnten 6 Allele das Immunsystem stabilisieren.

Krom1/Krom2  X  Krom1/Krom2 hätte nach Mendel mit 50%iger Wahrscheinlichkeit Homozygotie von Krom1/Krom1 bzw. Krom2/Krom2 zur Folge.

Krom1/Krom1  X  Krom2/Krom2 hätte ausschließlich Krom1/Krom2 , also Heterozygotie zur Folge.

Hier kann man natürlich noch weitere Kombinationen durchspielen. In der Realität würden aber auch noch andere wichtige Aspekte die Auswahl der Zuchttiere beeinflussen.

Bleibt anzumerken, dass dieses alles Überlegungen sind, die die gesamte Population der Kromfohrländer betreffen, also die Perspektive darauf liegt, eine gesunde Rasse zu erhalten. Dabei bleiben Kriterien wie Schönheit, Rasseideal und –standard außen vor.

Nicht zu vergessen sind vor allem auch die konkreten Lebensbedingungen eines Hundes. Auch die vorteilhafteste Haplotypen-Kombination kann kein langes Hundeleben versprechen, wenn die Bedingungen, unter denen der Hund gehalten wird, nicht optimal sind.

Norbert Niechoj